干燥综合征或放疗导致唾液腺受损时,以往几乎只能靠药物刺激残存细胞分泌,或依赖人工唾液勉强维持。2026年发表的一项研究尝试了完全不同的方法:在实验室里培育出新的唾液腺组织并将其移植进体内。研究人员不依赖动物来源成分,而是培育出人类唾液腺类器官(由干细胞立体培养形成的小块组织),将其移植到干燥综合征小鼠体内后,原本减少的唾液分泌量增加了。

不用基质胶培育的唾液腺,表现得像真正的腺体

要制作唾液腺类器官,需要将从成体唾液腺中取出的干细胞在培养液中进行立体培养。以往大多使用从动物肿瘤细胞中提取的凝胶(即基质胶)作为支架,但由于其成分无法精确控制,很难应用于临床。研究团队没有使用基质胶,而是仅用成分明确的培养液培育出了类器官,该培养液由生长因子FGF10、R-spondin1和抗氧化物质N-乙酰半胱氨酸组合而成。这三种成分中只要缺少一种,类器官的形成比例就会大幅下降。

这样培育出的类器官具备了与真正唾液腺相同的组成:分泌唾液的腺泡细胞、输送唾液的导管细胞,以及包裹导管的肌上皮细胞。单细胞基因分析还确认了接近干细胞的基底细胞向导管细胞或腺泡细胞分化的路径。向类器官中加入乙酰胆碱类刺激剂后,细胞内钙离子浓度瞬间飙升,这与实际唾液腺受到副交感神经刺激分泌唾液时出现的反应相同。

唾液腺类器官横截面示意图。图中显示分泌唾液的腺泡细胞、其外侧的导管细胞,以及最外层的肌上皮细胞层层包裹的结构

移植到干燥综合征小鼠体内后,唾液重新流出

研究团队将这种类器官直接移植到用作干燥综合征模型的小鼠唾液腺中。7周后,受到刺激时分泌的唾液量明显多于仅注射生理盐水的小鼠,水通道蛋白-5也同步增加。通过荧光标记追踪发现,移植的人类细胞已经嵌入小鼠原有的导管结构中并稳定定植;在接受移植的小鼠唾液中,还检测到了93种仅存在于人体的蛋白质。这说明这些细胞不只是存活并定植,还真正生成了唾液成分。

此前一项探讨放疗后遗症导致唾液腺受损情况的研究采用的方法是只向存活的导管细胞中植入水通道蛋白基因。与之不同,这次的研究是将整块新的腺体组织制造出来并植入体内。

图示:在培养皿中培育唾液腺类器官后,将其移植到小鼠唾液腺部位以恢复唾液分泌的过程

肾脏中也长出了腺体结构,但还没有通向口腔的通路

研究团队还尝试将类器官植入肾脏表面下方。尽管这里完全没有天然的唾液腺环境,从第4周起仍形成了能分泌黏液的腺体结构,8-12周后进一步发育为血管长入其中的更成熟组织。当同时植入发育早期小鼠的唾液腺结缔组织时,腺泡细胞的比例明显高于单独植入类器官的情况,这也表明周围组织发出的信号有助于促进成熟。

不过,这样形成的组织即使能产生唾液,也没有可以排入口腔的导管,唾液只能积存在组织内部。要应用于人体,还需要经过将这种储存结构与实际唾液腺导管连接起来的阶段;而且迄今为止的结果全部来自小鼠实验,能否直接应用于人体也有待下一阶段验证。不过,这是首次在动物实验阶段证明:与其试图救活已经死亡的唾液腺细胞,不如整块培育新的唾液腺组织并植入体内,同样能实现唾液分泌的恢复。