Hasta ahora, lo mejor que podían hacer las personas con las glándulas salivales dañadas por radioterapia era recurrir a saliva artificial o a estimulantes de la secreción salival. La empresa estadounidense de terapia génica MeiraGTx llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 en el que inyectó un gen en glándulas salivales dañadas y logró que la saliva volviera a fluir. En un seguimiento de 12 meses a 24 personas, el flujo salival aumentó en promedio más del doble. La clave de este tratamiento no es resucitar células muertas, sino crear en las células supervivientes un nuevo canal por el que pueda pasar el agua.
Las células acinares mueren, pero las células ductales sobreviven
La saliva comienza como un líquido diluido que producen las células acinares dentro de la glándula parótida (la mayor de las glándulas salivales, situada bajo la oreja). Este líquido pasa por el conducto, donde se reabsorben el sodio y el cloro y se añade potasio, hasta convertirse en la saliva que sale a la boca. La radiación daña con especial intensidad a las células acinares, las mata y sustituye ese tejido por tejido fibroso. Las células ductales que forman el conducto son relativamente resistentes a la radiación, por lo que en muchos casos sobreviven.
El problema es que las células ductales, por naturaleza, no dejan pasar bien el agua. Cuando desaparecen las células acinares, falta el líquido base que debería salir, así que, por muchas células ductales que sobrevivan, no se produce saliva. Los estimulantes de la secreción salival como la pilocarpina funcionan exprimiendo las células acinares que quedan, por lo que su efecto es limitado, y muchas personas abandonaban el tratamiento por efectos secundarios como sudoración excesiva o necesidad frecuente de orinar.
Abrir un canal de agua en las células que sobreviven
El equipo del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial de Estados Unidos (NIDCR) se fijó en que, incluso después de recibir radiación, la concentración de potasio dentro del conducto se mantiene alta. Su razonamiento fue que, para aprovechar esa diferencia de concentración como fuerza que atrae agua, bastaría con que las células ductales tuvieran un canal por el que el agua pudiera pasar. La proteína que cumple ese papel es la acuaporina-1, un tipo de acuaporina (proteína de canal de membrana celular que solo deja pasar moléculas de agua). Es una proteína habitual en los glóbulos rojos o en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, pero que originalmente no está presente en las células ductales de las glándulas salivales.
En este contexto surgió el tratamiento de terapia génica AAV2-hAQP1, que utiliza un vector de virus adenoasociado (AAV) para transportar el gen humano de la acuaporina-1 y hacer que las propias células ductales produzcan esta proteína. Los ensayos clínicos anteriores usaban vectores de adenovirus, pero tenían el problema de provocar una fuerte respuesta inmunitaria en el cuerpo. MeiraGTx cambió a un vector AAV, de inmunogenicidad relativamente baja, y llevó a cabo este ensayo clínico en múltiples centros.
Las cifras del seguimiento de 24 personas durante 12 meses
En este ensayo clínico de fase 1 participaron 24 personas que, pese a haber terminado la radioterapia hacía más de 5 años (2 años en el caso de cáncer de cabeza y cuello por VPH positivo), seguían teniendo xerostomía crónica de moderada a grave. Doce recibieron una única inyección del tratamiento en una glándula parótida y las otras doce en ambas, y se fue aumentando la dosis de persona en persona mientras se comprobaba también la seguridad.
No se registraron efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento y las 24 personas completaron el ensayo. El flujo salival medido sin estimulación aumentó, a los 12 meses, en promedio un 112,5%. La puntuación del cuestionario de xerostomía que responden los propios pacientes mejoró un 39,5%, y 19 de las 24 personas (79%) declararon una mejoría clara de los síntomas. Sin embargo, este ensayo se realizó sin un grupo de control con placebo y con solo 24 participantes, así que determinar cuánto de este resultado se debe a variación natural o a la expectativa de quienes respondieron es tarea de la siguiente fase, un ensayo controlado con placebo.
Por qué se inyecta solo en una glándula salival
Este tratamiento no se administra mediante una inyección en el brazo, sino insertando un tubo delgado en la abertura de la glándula parótida, situada junto a los molares en el interior de la mejilla, para introducirlo directamente en la glándula. Está diseñado para entregar el gen únicamente en una glándula salival, y no en todo el cuerpo, con el fin de reducir el efecto sobre otros órganos.
Este resultado se parece más a abrir un desvío insertando un canal de agua en las células ductales supervivientes que a resucitar el tejido salival muerto. Hasta ahora, para las glándulas salivales dañadas por radiación solo existían tratamientos sintomáticos como la saliva artificial y los estimulantes, y la terapia génica, que introduce una nueva función dentro de la célula, se ha sumado como un nuevo candidato en ese terreno.