Jusqu'à présent, les personnes dont les glandes salivaires ont été endommagées par la radiothérapie n'avaient d'autre choix que de tenir avec de la salive artificielle ou des stimulants de la sécrétion salivaire. Un essai clinique de phase 1 mené par l'entreprise américaine de thérapie génique MeiraGTx a permis de faire réapparaître un flux salivaire en injectant un gène dans des glandes salivaires endommagées. Après un suivi de 12 mois chez 24 patients, le débit salivaire a plus que doublé en moyenne. Le principe de ce traitement n'est pas de ressusciter des cellules mortes, mais de créer, dans les cellules survivantes, un nouveau chemin pour le passage de l'eau.
Les cellules acineuses meurent, mais les cellules canalaires survivent
La salive commence sous forme d'un liquide dilué produit par les cellules acineuses de la glande parotide (la plus grande glande salivaire, située sous l'oreille). En traversant le canal, ce liquide perd du sodium et du chlore par absorption et gagne du potassium, pour devenir la salive qui arrive dans la bouche. La radiothérapie endommage particulièrement fortement les cellules acineuses, les tue, et remplace cet espace par du tissu fibreux. Les cellules canalaires qui forment le canal résistent relativement mieux à la radiothérapie et survivent souvent.
Le problème, c'est que les cellules canalaires laissent naturellement mal passer l'eau. Une fois les cellules acineuses disparues, le liquide de base destiné à être évacué manque lui-même, et même si des cellules canalaires subsistent, aucune salive ne se forme. Les stimulants de la sécrétion salivaire comme la pilocarpine agissent en pressurant les cellules acineuses restantes, ce qui limitait leur efficacité, et beaucoup de patients arrêtaient le traitement à cause d'effets secondaires comme une transpiration excessive ou des mictions fréquentes.
Créer un chemin pour l'eau dans les cellules survivantes
L'équipe du National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR) des États-Unis a remarqué que la concentration de potassium dans le canal restait élevée même après une irradiation. Le raisonnement était que, pour utiliser cette différence de concentration comme force attirant l'eau, il suffisait de donner aux cellules canalaires un chemin pour laisser passer l'eau. La protéine qui joue ce rôle de chemin est l'aquaporine-1, un type d'aquaporine (protéine formant un canal membranaire qui ne laisse passer que les molécules d'eau). C'est une protéine courante dans les globules rouges ou les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, mais absente à l'origine des cellules canalaires des glandes salivaires.
C'est dans ce contexte qu'est né le traitement de thérapie génique AAV2-hAQP1, qui charge le gène humain de l'aquaporine-1 sur un vecteur viral adéno-associé (AAV) pour amener les cellules canalaires à produire elles-mêmes cette protéine. Les essais cliniques précédents utilisaient un vecteur adénoviral, mais posaient le problème de déclencher une forte réaction immunitaire. MeiraGTx a remplacé ce vecteur par un AAV, dont l'immunogénicité est relativement plus faible, et a mené cet essai clinique dans plusieurs centres.
Les chiffres d'un suivi de 24 patients sur 12 mois
Cet essai de phase 1 a inclus 24 patients souffrant d'une xérostomie chronique modérée à sévère, alors que plus de 5 ans (2 ans pour les cancers de la tête et du cou HPV-positifs) s'étaient écoulés depuis la fin de leur radiothérapie. Douze ont reçu une injection unique du traitement dans une seule glande parotide, et douze autres dans les deux glandes parotides, la dose étant augmentée progressivement d'un patient à l'autre pour évaluer en parallèle la sécurité.
Aucun effet secondaire grave lié au traitement n'est survenu, et les 24 patients ont tous terminé l'essai. Le débit salivaire non stimulé mesuré au 12e mois avait augmenté de 112,5 % en moyenne. Le score du questionnaire de xérostomie rempli directement par les patients s'est aussi amélioré de 39,5 %, et 19 des 24 patients (79 %) ont déclaré une nette amélioration de leurs symptômes. Cet essai s'est toutefois déroulé sans groupe placebo de comparaison et n'a porté que sur 24 participants ; la part que représentent la variation naturelle ou l'attente des répondants dans ces résultats devra être clarifiée par un essai contrôlé contre placebo, l'étape suivante.
Pourquoi l'injection cible une seule glande salivaire
Ce traitement n'est pas administré par une injection dans le bras : un fin cathéter est inséré dans l'orifice de la glande parotide, situé à l'intérieur de la joue près des molaires, pour le faire couler directement dans la glande salivaire. Cette conception vise à délivrer le gène uniquement à une glande salivaire plutôt qu'à tout le corps, afin de réduire l'impact sur les autres organes.
Ces résultats s'apparentent moins à une résurrection du tissu salivaire mort qu'à la création d'une voie de contournement, en implantant un canal à eau dans les cellules canalaires survivantes. Jusqu'ici, les glandes salivaires endommagées par la radiothérapie ne disposaient que de traitements symptomatiques comme la salive artificielle ou les stimulants ; la thérapie génique, qui implante une nouvelle fonction à l'intérieur même des cellules, s'impose désormais comme un nouveau candidat à cette place.